Le origini di Serra San Quirico risalgono ai tempi antichi per la posizione chiave del luogo. Nel territorio sono rinvenuti alcuni documenti storici che parlano di epoche antichissime, con segni tangibili della civiltà etrusca, picena e romana; oltre al ritrovamento di una necropoli di Galli Senoni. I Romani, al fine di controllare il passaggio strategico dalla Gola della Rossa, fondarono un presidio militare attorno al quale si sviluppò il villaggio originario. Distrutta dalle invasioni barbariche, nei primi anni del 1000 San Romualdo contribuì alla rinascita del paese facendo costruire una chiesa.
Grazie all'intervento dello Stato Pontificio nel XII secolo, Serra San Quirico diventò una cittadella con le sue fortificazioni per la tutela della zona circostante.
Il centro storico, magnificamente conservato, presenta il caratteristico impianto medievale trecentesco. Le Copertelle, vero simbolo del borgo, sono passaggi coperti che corrono lungo le mura del paese.
Alle pendici dei Monti del Sole, sorge Domo, il primo dei quattro castelli di Serra San Quirico, circondato da mura che ne rivelano il carattere di antica fortificazione, che si presuppone sia stato fondato da alcuni osimani fuggiti dalla loro città assediata dai barbari.