Il territorio fu inizialmente occupato dai Sanniti. Dopo la conquista romana (290 a.C., alla fine della terza guerra sannitica) dipese dal municipio di Teanum Sidicinum e in epoca alto-medievale passò ai Longobardi. Nell'XI secolo i normanni vi eressero un castello, coinvolto nelle lotte tra l'imperatore Enrico IV e il re di Sicilia Tancredi. Il conte Ruggero di Chieti, che appoggiava il re Tancredi, respinse l'assedio del castello condotto dalle truppe imperiali e dell'abate Roffredo nel 1193. In seguito furono brevemente ospiti del castello Federico II di Svevia, Carlo II d'Angiò e il papa Gregorio X.
Nel 1437 la città fu saccheggiata dal patriarca Vitellesco. Nel 1460 resistette nuovamente ad un secondo assedio da parte degli angioini, durante la guerra tra il re di Napoli, Ferrante I d'Aragona e il suo rivale Giovanni d'Angiò, ma l'anno successivo il castello fu quasi totalmente distrutto da Marino Marzano, oppositore degli aragonesi e la città rimase depopulata et dehabitata. Il castello attuale venne ricostruito tra il 1491 e il 1503 dal barone Innico II d'Avalos, che ricostruì anche le mura cittadine. Nel 1500 viene eretto il borgo di Marzanello come avamposto.
Nel 1590 Vairano fu acquistata dal barone Antonio Mormile di Frignano Cacciapuoti. I Cacciapuoti ottennero il titolo ducale di Vairano nel 1628 e nel 1660 restaurarono nuovamente il castello, che restò in possesso della famiglia fino all'abolizione del feudalesimo nel 1806.
Durante il periodo fascista, nella Taverna della Catena venne rinchiuso il pensatore e filosofo comunista Antonio Gramsci.
La cinta fortificata del borgo medioevale era intervallata da 14 torri cilindriche su base a scarpata e si apriva con tre porte (porta Oliva, porta di Mezzo, o di Mezzogiorno, e porta Castello, o di Sant'Andrea).
La Taverna della Catena
Nel 1700 lungo le vie consolari di Vairano, Via Latina e Venafrana, sorgevano diverse Taverne, per la sosta e il cambio dei cavalli dei postini e dei viandanti; la più nota è Taverna della Catena la cui denominazione deriva dal fatto che quando i Re si recavano a caccia nella vicina riserva di Torcino, l’incrocio veniva sbarrato da una catena. Fu fatta edificare dal duca Domenico Mariconda intorno al 1720. La suddetta Taverna è passata alla storia come il luogo ove avvenne lo storico incontro del 26 ottobre 1860, che sancì l’Unità d’Italia, tra il re Vittorio Emanuele II e il generale Giuseppe Garibaldi.
Marzanello
Il borgo di Marzanello, località di Vairano Patenora, fu creato nel Cinquecento come avamposto. È formato da poche case e dalla chiesa di San Nicola, da poco ristrutturata. Verso la metà del XVIII secolo la popolazione iniziò a spostarsi verso l'attuale agglomerato urbano. Nei pressi si trova la chiesa di Santa Maria del Monte, a due navate, con affreschi e un quadro raffigurante la Vergine, e il "Palazzone", villa romana del I secolo a.C., successivamente fortificata nel Medioevo. Non bisogna dimenticare la Fontana del Vallo, di discreto interesse storico.
Meritano sicuramente una visita il Castello d'Avalos e l'Abbazia della Ferraria.
Vairano Patenora propone anche un’ottima tradizione gastronomica. Una volta assaggiati è impossibile dimenticare il sapore della tipica salsiccia di maiale, la Sauciccia di Vairano, o della Pezza, un pecorino già noto in epoca medievale e poi, irrinunciabili, sono le gustosissime peschiole, frutticini di pesco raccolti ancora verdi, cotte in acqua e aceto e aromatizzate con spezie. In ultimo, il re di Vairano, il Lupino gigante, detto anche Lupinone, oggi presidio Slow Food.